Due distinte ricerche condotte negli Stati Uniti dimostrano come la bioingegneria e la biologia sintetica possano superare uno dei maggiori ostacoli dell’oncologia moderna: l’insensibilità dei tumori cosiddetti “freddi” all’immunoterapia. Attraverso l’impiego del sistema di editing dell’RNA basato su CRISPR e l’uso di batteri intestinali ingegnerizzati, i ricercatori dell’Università di Rochester, della Duke University e dell’Università di Chicago sono riusciti a rendere i tessuti tumorali della prostata e del pancreas visibili al sistema immunitario in modelli animali, favorendo l’infiltrazione dei linfociti T e potenziando la risposta ai farmaci esistenti.
- Un sistema CRISPR basato su Cas13 riallunga le molecole di mRNA, ripristinando la presenza del complesso MHC-1 nei tumori prostatici.
- Il ceppo batterico ingegnerizzato BifidoSumIL-2 produce una molecola immunostimolante direttamente all’interno delle aree ipossiche del tumore al pancreas.
- Entrambi gli approcci preclinici hanno aumentato l’infiltrazione dei linfociti T, migliorando l’efficacia dei trattamenti immunoterapici tradizionali.
L’editing dell’RNA ripristina i segnali di riconoscimento tumorale
L’immunoterapia si basa sulla capacità dei linfociti T di riconoscere e distruggere le cellule maligne. Tuttavia, molte neoplasie prostatiche sono definite “fredde” poiché non attraggono un numero sufficiente di cellule immunitarie. Un gruppo di ricerca guidato dalla Duke University School of Medicine e dall’Università di Rochester ha individuato il meccanismo molecolare alla base di questo isolamento: nelle cellule tumorali, l’mRNA che sintetizza la proteina SPSB1 si presenta in forma accorciata e più stabile, portando a una sovrapproduzione di SPSB1 che distrugge il complesso molecolare MHC-1, necessario ai linfociti per identificare il bersaglio.
Per contrastare questo processo, lo studio pubblicato su Nature Biomedical Engineering ha impiegato la tecnologia CRISPR Cas13. Invece di tagliare il materiale genetico, lo strumento è stato progettato per legarsi a una sezione specifica dell’mRNA dell’SPSB1, impedendo alle cellule tumorali di accorciarne l’estremità.
Impedendo l’accorciamento dell’mRNA, i ricercatori sono riusciti a ridurre la produzione della proteina SPSB1, consentendo al complesso MHC-1 di riemergere sulla superficie cellulare.
Nei test condotti su modelli murini, il ripristino dell’MHC-1 ha reso i tumori della prostata nuovamente attrattivi per i linfociti T, incrementando in modo significativo la risposta alla terapia con inibitori dei checkpoint immunitari, senza evidenziare effetti fuori bersaglio rilevabili. Il coautore dello studio, Eric J. Wagner, ha indicato che il team intende ora testare la tecnica anche sul tumore al pancreas.
I batteri del microbiota diventano fabbriche di farmaci nel tumore
In modo complementare, uno studio condotto dall’Università di Chicago e pubblicato su Science Advances ha affrontato la resistenza dell’adenocarcinoma pancreatico, un’altra forma tumorale caratterizzata da un microambiente fortemente refrattario. I ricercatori guidati da Ralph Weichselbaum e Mark Mimee hanno sviluppato un ceppo batterico modificato, denominato BifidoSumIL-2, derivato dal probiotico Bifidobacterium longum.
Il batterio utilizzato è un anaerobio obbligato, una caratteristica biologica che gli impedisce di proliferare in presenza di ossigeno. Quando somministrato, il batterio viene eliminato dai tessuti sani ben ossigenati, ma riesce a colonizzare selettivamente le regioni tumorali profonde, che sono tipicamente prive di ossigeno.
Sfruttando la natura anaerobia dei batteri, la terapia trasforma i microrganismi in fabbriche farmacologiche che rilasciano la molecola immunostimolante esclusivamente all’interno del tumore.
Una volta insediato nel microambiente neoplastico, BifidoSumIL-2 produce la SumIL-2, una versione ingegnerizzata dell’interleuchina-2 ideata per attivare selettivamente i linfociti T CD8+ riducendo al contempo la stimolazione delle cellule T regolatorie e limitando la tossicità sistemica.
I test su modelli animali aprono alla combinazione con le terapie tradizionali
Nei modelli animali di tumore pancreatico, la somministrazione di BifidoSumIL-2 ha mostrato di rallentare la crescita della massa tumorale. Inoltre, la combinazione del batterio ingegnerizzato con la chemioterapia, la radioterapia o i farmaci immunoterapici anti-PD-L1 ha generato un controllo del tumore e tassi di sopravvivenza superiori rispetto alle singole modalità terapeutiche isolate.
In ambito oncologico, trasformare un tumore “freddo” in uno “caldo” rappresenta un passaggio cruciale per estendere i benefici dell’immunoterapia a patologie che ancora oggi mostrano opzioni di cura limitate. Sebbene entrambi gli approcci necessitino di ulteriori valutazioni sulla sicurezza a lungo termine e di futuri test clinici sull’uomo, i risultati ottenuti delineano nuove strategie mirate che combinano l’ingegneria del codice genetico e la biologia sintetica per superare le difese dei tumori più resistenti.
