Un team internazionale di ricercatori, guidato dalla Facoltà di Medicina dell’Università di Heidelberg in collaborazione con la Harvard Medical School e il Centro Tedesco per la Ricerca sul Cancro (DKFZ), ha svelato i meccanismi molecolari che permettono al parassita della malaria di proliferare con elevata efficienza. Le indagini, pubblicate sulle riviste scientifiche The EMBO Journal e Nature Communications, rivelano come il patogeno del genere Plasmodium impieghi una struttura di ancoraggio cellulare e un processo di replicazione genomica asincrona per ottimizzare le proprie risorse fisiche durante l’infezione. Le evidenze scientifiche permettono di individuare punti deboli finora sconosciuti del patogeno.
- Identificato un ancoraggio molecolare formato da due proteine che guida i nuovi nuclei del parassita nella corretta posizione cellulare.
- Senza questo legame molecolare, la formazione della progenie si arresta e la capacità infettiva nelle zanzare viene quasi del tutto annullata.
- I nuclei del patogeno competono per una risorsa proteica limitata, avviando una replicazione asincrona che elimina i tempi morti.
L’ancora molecolare indispensabile per la formazione della progenie
A differenza delle cellule umane, che si dividono producendo due cellule figlie, il parassita della malaria amplifica il proprio materiale genetico di decine, centinaia o migliaia di volte prima di generare simultaneamente i nuovi parassiti. Nel primo studio, condotto dal gruppo del professor Friedrich Frischknecht dell’Ospedale Universitario di Heidelberg e dal professor Jeffrey Dvorin del Boston Children’s Hospital e della Harvard Medical School, gli scienziati hanno identificato la funzione di una struttura molecolare formata da due proteine specifiche.
Questo connettore proteico agisce come un’ancora, legando ciascun nuovo nucleo del parassita all’estremità della cellula figlia in fase di sviluppo. Negli esperimenti con parassiti modificati geneticamente e privi di un componente di questo legame, i nuclei hanno continuato a duplicare il genoma normalmente, ma non sono stati in grado di produrre progenie vitale. Negli ospiti vettori, le zanzare, l’assenza della struttura ha quasi del tutto azzerato la formazione degli sporozoiti, lo stadio infettivo che viene trasmesso all’uomo durante la puntura.
Senza questo collegamento molecolare, l’intero processo di formazione dei parassiti figli crolla e le cellule non riescono a orientare le strutture necessarie per invadere l’ospite.
La competizione per le risorse proteiche velocizza la duplicazione
Il secondo studio ha chiarito le modalità con cui il patogeno gestisce la produzione dei propri nuclei. Durante la fase ematica dell’infezione, la moltiplicazione nucleare avviene in modo asincrono all’interno della stessa cellula: mentre un nucleo duplica il proprio genoma, un altro adiacente può trovarsi già in una fase successiva di divisione.
La ricerca guidata dal dottor Markus Ganter della Facoltà di Medicina di Heidelberg, insieme al gruppo del dottor Nils Becker del DKFZ e a fisici teorici dell’Ateneo di Heidelberg, ha dimostrato che i nuclei competono per una risorsa proteica condivisa e limitata. Quando un nucleo ottiene l’accesso a questa risorsa, gli altri devono attendere che si renda nuovamente disponibile per poter duplicare il proprio materiale genetico.
Attraverso la microscopia ad alta risoluzione e la modellizzazione matematica, i ricercatori hanno scoperto che questa competizione non rallenta la proliferazione. Al contrario, il meccanismo permette di utilizzare la risorsa proteica senza tempi morti, rendendo la moltiplicazione persino più rapida ed efficiente rispetto a una duplicazione del tutto sincrona.
Nuovi bersagli farmacologici per contrastare le resistenze
Il parassita della malaria necessita di una proliferazione massiccia per completare il proprio ciclo vitale sia nell’uomo sia nella zanzara. Nel corpo umano, un singolo patogeno all’interno di una cellula epatica può generare decine di migliaia di individui che successivamente infettano i globuli rossi, dove ogni parassita produce circa 30 cellule figlie. Nella parete intestinale della zanzara, una sola cellula può dare origine a circa 5.000 sporozoiti destinati a raggiungere le ghiandole salivari.
L’estrema specializzazione di questi meccanismi di replicazione rappresenta una vulnerabilità che la ricerca scientifica punta ora a sfruttare.
I farmaci antimalarici attualmente in uso agiscono sulla moltiplicazione dei patogeni nei globuli rossi o nel fegato, ma la spinta adattativa del patogeno porta frequentemente allo sviluppo di resistenze ai trattamenti. Comprendere la struttura del connettore nucleare e le dinamiche di gestione delle risorse proteiche offre alla farmacologia nuovi bersagli specifici per interrompere il ciclo replicativo del parassita.
