Un gruppo di ricercatori del Massachusetts General Hospital ha sviluppato una terapia orale in grado di simulare gli effetti della ridotta presenza di ossigeno nel cervello, ottenendo significativi miglioramenti nei modelli animali di tre malattie neurodegenerative, tra cui il Parkinson. Il trattamento sperimenta l’ipossia controllata per proteggere le strutture cerebrali dai danni causati da un eccesso di ossigeno non metabolizzato. La ricerca apre scenari inediti per la cura di patologie ad oggi prive di risposte terapeutiche definitive, ponendo le basi per l’avvio delle prime fasi di verifica della sicurezza clinica sugli esseri umani.
- Una combinazione di due principi attivi limita la disponibilità di ossigeno nei tessuti cerebrali.
- Nei modelli di sindrome di Leigh, l’aspettativa di vita delle cavie è più che raddoppiata, passando da 62 a 158 giorni.
- I test sul Parkinson indicano un recupero della coordinazione motoria paragonabile alla permanenza a circa 5.000 metri di quota.
Due molecole sperimentali inducono una risposta ipossica controllata
Per anni gli studi condotti da Vamsi Mootha e dal suo team hanno dimostrato che la permanenza di cavie da laboratorio in ambienti con un livello di ossigeno pari all’11% — condizione analoga a quella presente a circa 5.000 metri di altitudine — è in grado di arrestare o invertire i sintomi di diverse malattie neurologiche. Tuttavia, la respirazione prolungata di aria rarefatta non rappresenta una soluzione praticabile o sicura per i pazienti nella vita quotidiana.
Per ovviare a questo limite, i ricercatori hanno ideato una pillola che unisce due sostanze sperimentali. La prima molecola, l’osivelotor, modifica l’emoglobina spingendola a trattenere l’ossigeno con maggiore forza e impedendone la liberazione nei tessuti. La seconda, denominata PT2399, inibisce la proteina HIF-2α per bloccare l’eccessiva produzione compensativa di globuli rossi da parte dell’organismo.
La riduzione dell’ossigeno cerebrale protegge i mitocondri dal danno ossidativo
Le malattie neurodegenerative oggetto dello studio sono accomunate da un cattivo funzionamento dei mitocondri, le centrali energetiche delle cellule. Quando i mitocondri danneggiati non riescono a consumare correttamente l’ossigeno, il gas si accumula localmente, scatenando reazioni chimiche che danneggiano i componenti cellulari circostanti.
Riducendo farmacologicamente la concentrazione di ossigeno nel cervello, l’intervento previene il degrado delle strutture cellulari e stimola la formazione di nuove connessioni tra neuroni.
I risultati sulle cavie hanno mostrato un impatto significativo: oltre a raddoppiare la sopravvivenza nei casi di sindrome di Leigh, la somministrazione della pillola ha bloccato il peggioramento della coordinazione nell’atassia di Friedreich e ha ripristinato l’equilibrio nei modelli affetti da Parkinson.
I dubbi della comunità scientifica e il percorso verso i test clinici
La somministrazione per via orale offre vantaggi logistici evidenti rispetto all’impiego di camere ipobariche o maschere all’ossigeno. Kamilla Miskowiak, docente presso l’Università di Copenaghen, ha evidenziato come l’assunzione di una pillola renda il trattamento concreto e applicabile su larga scala nella pratica medica.
Tuttavia, il passaggio dal modello animale a quello umano richiede estrema cautela. Gordon Mitchell, ricercatore dell’Università della Florida, ha ricordato che i topi riducono il proprio metabolismo in presenza di scarse quantità di ossigeno in modo molto più rapido rispetto agli esseri umani, rendendo incerta la diretta traslabilità dell’efficacia terapeutica.
Sul fronte della sicurezza, la sperimentazione dovrà affrontare attente valutazioni. Sebbene l’osivelotor abbia superato i primi test preliminari nell’uomo, nel 2024 la casa farmaceutica Pfizer ha ritirato dal mercato l’Oxbryta, un farmaco appartenente alla stessa classe terapeutica, a causa di un rapporto tra rischi e benefici ritenuto sfavorevole. Il team guidato da Mootha sta attualmente pianificando i primi studi di sicurezza per valutare la combinazione delle due molecole sui pazienti.
